生物过程开发中的机器学习：从承诺到实践（下）

跟踪智慧实验室的理论研究发展状况、产业发展动态、主要设备供应商产品研发动态、国内外智慧实验室建设成果现状等信息内容。本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作供稿。

本期推文编译了 Laura M. Helleckes 等发表在 Trends in Biotechnology 期刊上的综述论文《生物过程开发中的机器学习：从承诺到实践》（Machine learning in bioprocess development: from promise to practice），在此，作者展示了迄今为止 ML 方法是如何应用于生物工艺开发的，特别是在菌株工程和选择、生物工艺优化、放大、监测和控制生物工艺方面。对于每一个主题，作者重点介绍成功的应用案例、当前的挑战，并指出可能从技术转让和 ML领域的进一步进展中受益的领域。

目录

01在众多候选菌株中进行选择：菌株工程和选择

02提高和稳定 TRY：生物工艺优化

03商业规模即将面临的挑战：生物工艺的扩大

04监测和控制生物过程：PAT 中的 ML

名词释义

 

1.ML：Machine learning 机器学习

2.PCA：principal component analysis 主成分分析

3.SVM：support vector machine 支持向量机

4.RNN：Recurrent neural network 递归神经网络

5.PAT：process analytical technology 工艺分析技术

6.CPP：Critical process parameters 关键工艺参数

7.DBTL：design-build-test-learn 设计-建造-测试-学习

03

PART

商业规模即将面临的挑战：生物工艺的扩大

在实验室规模上选择菌株并优化工艺条件后，生物工艺需要转移到工业生产规模。生产规模通常受到材料和进料流可变性增加、更复杂的流体动力学和空间均匀性降低的影响。物理规模缩小模拟器（即有目的的异构实验室设备网络）可用于在工业相关条件下选择菌株和优化工艺条件。工业设备中的详细测量往往复杂且昂贵得令人望而却步。基于模型的放大和缩小模拟器可以帮助缩小这一差距，并确保设计过程的工业可行性。这些模型可以促进与尺度无关的知识和信息的传递，这些知识和信息主要与催化剂有关，同时校正与尺度相关的机制的影响，这些机制主要与传输现象有关。

放大建模涉及生物反应器设计参数、工艺参数和流体动力学特性之间的各种相互关联的关系，这些关系几乎不可能使用机械模型进行理论描述和计算跟踪。因此，已经用多元数据分析研究了放大，其中 PCA、SVM 回归和偏最小二乘等方法与 ML 重叠。最近的 ML 方法，如 RNN 或决策树，以及混合模型，开始出现，用于在不同尺度之间合并和传递信息。 

总的来说， ML 在发现非传统的放大标准方面具有巨大的潜力，例如，通过将描述实验室和生产规模下生物过程性能的经验证的机制模型相关联。除了这一应用之外，ML 模型还可以用作复杂放大模型的替代模型（例如，通过取代计算流体动力学中昂贵的模拟）。尽管用于生物过程放大的 ML 学习领域的文献仍然很少，但预计方法将迅速发展，有可能将化学工程领域作为蓝图。

04

PART

 监测和控制生物过程：PAT 中的 ML

在生物工艺开发的最后阶段，目标是向商业生产过渡。在这里，过程监测和控制是重要的步骤，特别是如果所需产品需要满足美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局的复杂（药品）法规。需要以结构化的方式记录流程数据，以证明监管审批的一致性，这为应用 ML 技术提供了机会。为了支持生物（制药）过程中关键工艺参数（CPP）的有效监测，美国食品药品监督管理局推出了 PAT 倡议。由于控制 CP 对于确保产品关键质量属性的验证范围至关重要，PAT 旨在建立监管部门批准的过程控制监控能力，从而确保生物过程运行时最终产品的足够质量。 

在 PAT 框架中备受关注的软传感器使用数学模型（软件）对系统进行实时预测，类似于硬件传感器。软传感器可以通过将其预测映射到频繁的在线数据来提供关于无法可靠测量或根本无法测量的过程变量的信息；相应的模型必须不断更新，以最适合在线过程数据。软传感器模型分为三类及其任意组合：机械模型、 多元统计和 AI/ML。在本综述的背景下，重点关注后者；然而，软传感器也是数字孪生的重要组成部分，可以预测地描述生产过程的行为。数字孪生的一个关键特征是物理过程与其模型孪生之间的双向数据交换。通过在计算机中分析系统行为，可以有效地引导进一步的实验进行过程验证和鉴定，因为相应的 DBTL 循环迭代可以更快地运行。

全文完

文章来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167779922002815

由于篇幅受限，关于上述文章原文献详见公众号右下角底部菜单栏→补充资料，自动跳转获取。