曼森生物：打造智能化生物实验室，打通合成生物学走向产业化的“最后一公里”

以下文章来源于动脉网 ，作者谢灵

合成生物学正以势不可挡之势席卷各个产业，“以合成造万物”即将不只是一句口号。据Coherent Market Insights发布数据，2022年全球合成生物学市场规模将达到139亿美元，预计2022~2030间GAGR为28.0%，其中，生物医学、新材料、农业技术、食品饮料等新兴市场有望推动市场快速增长。

从“十三五”开始，合成生物学就被列为中国战略前瞻性重大科学问题和前沿共性生物技术，国家出台了一系列政策给予支持。此后，在国家发改委发布的《“十四五”生物经济发展规划》中，也明确提出“要推动合成生物学技术创新”。

政策助力、资本关注的合成生物学“狂飙”之前，仍然有很多技术难关需要攻克。在放大生产前的菌种筛选及工艺开发环节，存在部分亟需解决的技术堵点。而在产业化之前，这些技术堵点正是阻挡合成生物学产品提高开发效率的“绊脚石”。

此外，菌种筛选和工艺开发也存在脱节现象。菌种筛选与工艺开发相互独立的研究方式忽略了遗传特性和环境因素的相互影响和作用，会导致菌种筛选出来的高产菌种工艺验证时相距甚远。

随着人工智能、自动化及相关科学的不断发展，以发酵工艺为核心的智能化生物实验室为这一难题提供了针对性的解决方案。在这个领域中，动脉新医药关注到一家佼佼者——曼森生物。曼森生物由中国科学院上海生命科学研究院、华东理工大学的技术团队创办，致力于为生物实验室提供技术研究支持、产品开发和整体解决方案。目前，曼森生物已经开发出高通量自动化发酵工艺开发平台、高通量自动化菌种筛选平台等多个技术平台，拥有30项专利及5件软件著作权。

   横跨科研院所与大型药企，超20年微生物领域经验

2017年创办曼森生物的时候，郝玉有已经在微生物领域深耕超过20年了。“从攻读博士到进入中科院，随着各类交叉学科的发展，我的研究领域从菌种筛选研究、产业化放大一直拓展到开发实验自动化设备中。”郝玉有说。

1997年，硕士毕业的郝玉有进入大型药企石药集团，负责微生物制药技术的技术研究。这期间，正是合成生物学发展的第一个十年的前夕。“这个时期合成生物学研究的焦点是从分子水平上认识生命和发展现代生物技术，发展了分子生物学、系统生物学、生物信息学、基因组学、转录组学、代谢组学等这些学科和相应的技术方法，其技术特点是以生物学为主。”

2002年，在药企工作5年的郝玉有转到华东理工大学攻读博士，毕业后留校担任发酵工程专业和微生物学专业硕士研究生导师，参与科研和教学工作。到8年后进入中科院合成生物学重点实验室时，合成生物学发展的“第二个十年”也即将到来。“这个时期出现了生物技术与自动化、人工智能这些现代信息技术深度融合技术，利用自动化和人工智能技术为生物技术赋能。”

2010年，J. Craig Venter研究所（JCVI）的研究团队完整合成了一个细菌基因组引起全世界的关注：DNA的合成和组装被扩展到兆碱基大小。学术研究取得重大突破的同时，工程化平台的建设和生物大数据的开源应用相结合，推动这合成生物学向更宽的应用领域拓展，生物技术、生物产业和生物医药等领域不断向前发展。

随着自动化智能化生命科学仪器设备的不断发明创造，以及全实验室自动化的研究模式出现，生物技术的研发速度呈指数级提高，成本呈指数级下降。“biofoundry生物铸造厂就是这个期间出现的，将繁琐的试验从纯手工转为自动化、低通量转为高通量、个性化转为标准化，极大缩短了实验周期，提高实验效率，从而降低生产研发成本，这意味着实验研究工作进入了工厂化自动化时代。到目前为止，全球已有30多个biofoundry投入使用”郝玉有说。

“利用自动化、人工智能等技术，菌种构建变得快速、高效、低成本，但与其匹配的发酵技术还停留在低效率、高成本和人工操作模式下，发酵技术成为了合成生物学技术产业化道路上的限速步骤。同时，发酵工程研究的特点也决定其很难吸引和留住人才。”郝玉有补充道。

2017年，在产业需求的呼唤下，郝玉有成立曼森生物，致力于解决合成生物领域中菌种筛选、工艺开发的技术难题，打造智能化生物实验室，将人工智能、自动化、信息化等技术赋能于产业中游，“我们要通过研制生物实验室自动化、高通量技术和平行生物反应器，开发菌种筛选的高通量自动化技术平台、发酵工艺开发的高通量自动化技术平台，来加快合成生物学研究成果从实验室走向产业化的转化速度。”郝玉有强调。

基于场景打造，核心工具，可串联工艺放大上中游环节

“实验室自动化的核心不是自动化，核心是对实验室场景的理解，基于这种理解去开发自动化。”郝玉有认为。与现代工厂实现自动化不同的是，实验室领域具备相当的特殊性。

首先是生产对象要求不同。工业自动化处理的对象具有“单品种、大批量、单批次，可以不连续生产”的特点，而实验室自动化面对的是“多品种、小批量、多批次、高时效”的要求。

其次是生产制造流程造成的智能设计差异。“工业自动化往往是多个机器人完成一项工作，每个机器人只负责完成一个动作；而在实验室中，通常由一个机器人完成多个动作，包括上下料、开关盖、加液、震荡、离心、搬运等，设计难度更高，要对场景和需求非常熟悉，并且能将需求转换成可理解可实现的方案。”郝玉有说。

基于场景打造出发，曼森生物首先打造了核心设备——平行生物反应器和系列实验室机器人。

据介绍，平行生物反应器能够被应用在菌种验证与筛选、工艺开发与优化、菌种与工艺匹配和原材料直接评价各环节中。曼森生物平行生物反应器采用AFDP主板芯片控制技术，控制精度高、故障低、易维护，提供500ml、1L、2L、5L等多种型号，支持单联、四联多种排列组合，适用于微生物、动物细胞、植物细胞、酶或无细胞体系多种菌种。

曼森生物平行生物反应器 JOY1

另外，曼森生物打造的平行生物反应器还具有以下几个优势：

平行性：同一实验在不同的反应器上能够取得相同的实验结果，系统误差极低，保证了设备间的重现性

精确补料：补料控制精度通常小于2%，最大不超过5%，速度可以慢到100ul/小时

易用性：操作便捷，一人可控制多达16个发酵罐；占地面积小，100平方米的实验室可放置100个单联平行生物反应器。

可拓展性：能够连接超40个外设传感器，如拉曼、红外、活细胞等新型传感器，并实现自由通讯。

围绕曼森生物自主开发的平行生物反应器，曼森还开发了智能控制软件“智之”和用于分液、稀释、涂布、倾注等环节的智能机器人。通过“智之”，研究人员可在同一设备中控制多种不同规格不同型号的反应器，做到全流程自动化和数据对接分析，提升开发效率。

高通量、自动化技术服务平台，打通“最后一公里”

基于实验室机器人和平行生物反应器，曼森生物开发出高通量自动化菌种筛选平台、高通量自动化发酵工艺开发平台及高通量自动化益生菌活性检测平台等多个高通量自动化技术平台，配套自动化样品前处理技术、后处理技术、自动化样品检测技术和智能化分析软件，系统性解决发酵过程中的效率、成本和智能化问题，保证各步骤间通量的匹配和条件一致性，实现发酵工艺的智能制造技术升级。

据介绍，高通量自动化菌种筛选平台目标是打通全流程自动化和通量匹配，而不是仅限于某些环节单元操作的高通量自动化。其通用性比较强，细菌、放线菌、真菌都适用，同时具有极致的性价比优势，效率提升明显。

高通量自动化发酵技术不是简单的发酵罐数量的增加，涉及到系统性解决方案，如解决配料分装的自动化、灭菌的同步性、取样的平行性、样品处理和分析检测的自动化高通量、离线数据在线化等一系列高通量模式下带来的新问题，曼森生物打造的高通量自动化发酵工艺开发平台则为这些问题提供了匹配的解决方案。

益生菌活性检测有繁琐的的分液、样品稀释和倾注平板等操作，国标规定一个样品的处理时间不能能超过15min，但是样品量多时，样品前处理时间大大延长，实际远远超出国标要求，更要注意样品处理过程中的二次污染问题。针对以上问题，曼森生物打造了高通量自动化益生菌活性检测平台，可提高检测结果的可信度和重现性，提高检测效率，减少复样次数。

“合成生物学的发展进入了第三个十年，这是合成生物技术发展关键的十年，亟需解决发酵工程技术创新，从新装备、新技术和新方法等多方面进行技术迭代研究。曼森生物的愿景就是利用自动化高通量和智能化发酵技术加快合成生物学成果的产业转化，成为这个方向的领军企业。”郝玉有说。