合成生物学与生物铸造厂：开启生物经济新时代

编者按

合成生物学和生物铸造厂的出现代表着向生物经济的关键转变，有可能改变传统的生产方法，特别是在原材料采购和减缓气候变化方面。然而，生物铸造厂的出现带来了独特的挑战和机遇，特别是对于在这个新的数字时代航行的生物学家来说。

本期作者探讨了生物铸造厂的发展，强调了合成生物学与人工智能（AI）和机器人技术的融合。概述了关键挑战，如跨学科合作的必要性以及生物铸造厂操作专用的硬件、软件和人工智能的开发。为了应对这些挑战，建议采用快速原型制作、软集成和人工智能战略实施等策略。强调合成生物学研究人员在提升生物铸造厂能力方面的重要作用，并倡导多学科协作，优化生物铸造厂的开发和功能。

引言：向可持续未来迈进

全球对气候变化关注度飙升，从污染能源转向可持续替代品的需求愈发迫切，绿色革命号角吹响。传统工业导致环境退化、可持续性渐失，生物过程能利用天然生物质及有机副产品分解产能，推动道德碳循环，是极具潜力的可持续方案。合成生物学作为该领域创新引擎，可创新分解合成聚合物、促进废物回收升级，与生物铸造厂的出现标志着向生物经济的关键转变，有望改变传统生产方式，在原材料采购和减缓气候变化方面潜力巨大。不过，生物铸造厂发展机遇与挑战并存。本文将探讨合成生物学与生物铸造厂起源及基本方面，聚焦建造生物铸造厂的关键考量，为其成功开发应用奠定基础

合成生物学：发明工具的崛起

传统生物学研究用探索性方法，对未知生物表型作假设并反复验证。1996 年新一代测序技术出现，使表型观察与大规模序列数据关联更易，推动了生物体基因组和基因表达谱的大规模定量分析，先进生物信息学工具也提供支持。逆向工程技术是该领域显著进展，可监测基因表达阐明基因相互作用与调控关系。

高通量技术产生大量数据，仅捕捉生物系统动态过程快照，给理解其复杂性带来挑战。研究人员采用自下而上方法，先确定基因相关性，再合成引入细胞操纵生物功能，以深入了解底层系统。合成生物学关键在于战略性组装细胞内发挥最佳功能的 DNA 部分，通过选择和优化调控 DNA 成分调节基因表达、增加靶生物制品产量，需识别量化 DNA 部分并用计算机辅助设计工具设计遗传电路。

2004 年国际基因工程机器（iGEM）竞赛是合成生物学进步的关键推手，吸引全球年轻工程师，搭建协作平台应对社会、工业和环境挑战。至今 iGEM 已激励超 7.5 万人提出 4300 多个项目，借助标准生物部件注册表设计遗传回路并验证方案。该注册中心记录超 2 万个 DNA 部分和遗传回路，助力 150 多家初创公司成立，凸显合成生物学影响力与增长态势。此活跃社区促进创新循环，连接学术、研究机构和工业界，合成生物学发展为以发明为中心的研究范式，展现工程工业化潜力。

图1:生物研究范式从“发现向“发明”的转变，这一转变通过合成生物学的出现而实现。图表的上半部分描述了传统的生物研究方式，它由观察驱动，进而收集数据。随后，对这些数据进行分析以进行发现，这标志着科学进程中一个关键的里程碑。图表的下半部分展示了由合成生物学驱动的工程化方法.

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生物铸造厂：加速合成生物学研究的利器

设计- 建造 - 测试 - 学习（DBTL）循环是合成生物学基础方法，能提升研究可重复性与效率，但构建和测试阶段劳动密集、耗时。如研究生组装 3 个 DNA 片段需一周，优化基因表达组合（调控元件各 3 种类型）要测 27 种，工作量或延长至两到四月。

工业上，Amyris 开发青蒿素耗 1500 万美元、10 年（约 150 人年），杜邦生产 1,3 - 丙二醇需 575 人年，凸显该领域前期投入大、价值证明耗时长。

2004 年 Ross D.King 博士开发的机器人科学家 Adam 和 Eve 开启机器人技术融入生物学的创新，但因需专用设备，存在应用受限、成本高、灵活性差等问题。

不过，合成生物学与自动化、机器人技术兼容性好，协同可推动研究并挖掘工业应用。像Lanzatech 的梭菌生物铸造厂结合无细胞系统与机器学习，生产 1 - 己醇和己酸改进超 100 倍。

生物铸造厂整合DBTL 循环，简化流程。构建高效生物铸造厂需精心设计各 DBTL 阶段，确保无缝运行、消除瓶颈。Ginkgo Bioworks 2014 - 2020 年吞吐量年增两到四倍，2017 年菌株测试成本低于人工；Amyris 2011 年推出生物铸造厂，过去七年成功商业化 15 种新物质，生产率提高 20 多倍。这表明生物铸造厂变革了合成生物学，为生物制品开发提供可扩展且成本效益高的方案。自动化和高通量机器加速构建测试，减少人为错误与记录成本；AI 系统提升学习和设计阶段的预测精度，缩小工程设计空间，降低新产品上市时间和成本。

图2: 生物孵化器在合成生物学设计-建造-测试-学习(DBTL)周期中的加速作用。它强调了生物孵化器在提升合成生物学DBTL周期效率方面的作用。

生物铸造厂建设的关键考量

硬件：自动化与灵活性的平衡

生物铸造厂常与自动化机器人挂钩，但部署全自动生物铸造厂需精心规划，如同编排精密机器人舞蹈。采用半自动 DBTL 循环是低成本且灵活的策略，恰似为舞蹈融入即兴元素。硬件开发应注重增强设备连接性与灵活性，而非只盯单个设备规格，好比打造适配多种舞蹈风格的舞台。同时，工作流程和软件是硬件部署前的关键考量，避免因数据管理分析滞后致自动化设备闲置，就像确保舞蹈动作精准无误。

工作流程：标准化与效率的提升

构建生物铸造厂前，要定义“单元过程”“工作流”等关键术语，制定标准操作程序提升操作可重复性，如同编写精准舞蹈指南。开发工作流程时，需优化手动协议，评估设备耗材自动化水平，建立定量指标，就像设计舞蹈动作细节与节奏。采用样本合并和集成工作流调度策略，能提高生物铸造厂效率、生产力，降低成本，恰似让舞蹈更流畅高效

图3展示了生物制造操作中的工作流程和单元过程。它表明了“单元过程”和“工作流程”在生物制造操作环境中的概念。

软件：定制化与集成的挑战

专为生物铸造厂设计的软件有限，现有方案难满足其独特需求，如同寻匹配舞蹈的音乐。开发其操作软件需 IT 工程师与生物学家协作，采用“快速原型和软集成策略”，好似共创独特舞蹈音乐。软件要降成本、优化半自动化流程，还能监控设备材料可用性，确保细节尽在掌控。

人工智能：生物铸造厂的智慧大脑

生物铸造厂虽能解决传统实验的速度与可重复性问题，但生物体复杂性带来庞大搜索空间，仍需人工智能缩小，如同在茫茫宇宙寻特定星球。应用数学、统计学和人工智能可有效设计，揭示生物系统奥秘，恰似为宇宙探索配备超级望远镜。人工智能模型用于生物铸造厂数据收集、自动化控制与决策，实现自主操作，让探索更智能高效。虽在生物学应用受限，但威斯康星大学麦迪逊分校研究表明，用远程 Strateos Cloud 实验室自主驱动蛋白质工程可行，似取得重大突破。

图四：智能工厂的发展阶段与生物铸造厂中相应特征的比较。左列列出了智能工厂的五个级别，而右列将这些级别与类似的生物铸造厂组件对齐。这种比较强调了生物铸造厂如何体现智能制造的原则，以简化和加强生物研究和开发。

结论：多学科合作，共创未来

合成生物学作为人工智能、机器人与生物科学的交叉领域，正快速发展，宛如一场跨领域的科学盛宴。生物铸造厂的成功建立与运营需电子、机械、信息技术及生物科学专家等多学科合作，恰似组建无敌科学战队。研究人员应设计遵循 DBTL 循环的项目，充分发挥生物铸造厂效能，如同为战队制定完美战术。全球生物铸造厂联盟及相关网站开启标准化讨论，研究人员积极参与对确保其有效运行至关重要，似为盛宴添彩增活力。让我们携手共创更可持续、智慧的未来！

文章来源：

Gupta, A., Lee, SG., Sung, BH. et al. Advancing biofoundry development: strategies  and challenges. Biotechnol Bioproc E 29, 771–778 (2024). https://doi.org/10.1007/s12257-024-00121-6